З’ясування молекулярно-генетичних механізмів розвитку рідкісних спадкових захворювань є вирішальним в розумінні процесів патогенезу, поліпшенні діагностики та лікуванні пацієнтів. Метою нашого дослідження було: з’ясувати природу генетичних дефектів у пацієнта, який мав ознаки порушень розвитку статі в поєднанні з нейром’язовою патологією. В роботі були використані: клініко-генеалогічне обстеження, ультраносонографічне обстеження, електронейроміографія, біохімічні дослідження гормонів та ферментів в сироватці крові, молекулярно-цитогенетичне дослідження з використанням методу FISH, повноекзомне секвенування ДНК пацієнта, біоінформатичний аналіз. У пацієнта було виявлено ознаки первинного (гіпергонадотропного) гіпогонадизму та поліневропатичні зміни у нижніх кінцівках (аксонально-демієлінізуючого характеру). Встановлено, що зазначені клінічні характеристики фенотипу пацієнта не узгоджуються з жодним описом клінічного фенотипу зареєстрованого в Міжнародній базі OMIM. За результатами молекулярно-цитогенетичного дослідження в каріотипі пацієнта 46,ХХ було виявлено локалізацію локусу короткого плеча хромосоми Y (p11.3), який містить ген SRY, на короткому плечі одного із гомологів хромосоми Х (локус р22.33) з утворенням дериватної Х хромосоми. З іншого боку, за результатами повноекзомного секвенування геномної ДНК пацієнта була виявлена наявність гомозиготної мутації chr5:131165096 C>G (c.110G>C, p.Arg37Pro) у гені HINT1. Таким чином можна зробити висновок, що фенотип з ознаками порушення диференціації статі у поєднанні з аксональною нейропатією з міотонією зумовлений двома незалежними патогенетичними чинниками – перенесенням послідовності гена SRY на Х хромосому в результаті X/Y транслокації, що виникла в батьківському сперматогенезі, та успадкованою гомозиготною міссенс мутацією (c.110G>C, p.Arg37Pro) гена HINT1. Такі результати свідчать на користь ефективності поєднання молекулярно-цитогенетичних методів дослідження і високоефективного повноекзомного секвенування для з’ясування молекулярних механізмів патогенезу у пацієнтів з рідкісними клінічними фенотипами.
Ключові слова: порушення диференціації статі, порушення нейром’язової системи, хромосомна транслокація, міссенс мутація, SRY, HINT1, Х хромосома
Повний текст та додаткові матеріали
Цитована література
Bieganowski, P., Garrison, P.N., Hodawadekar, S.C., Faye, G., Barnes, L.D., and Brenner, Ch., Show footnotes adenosine monophosphoramidase activity of Hint and Hnt1 supports function of Kin28, Ccl1, and Tfb3, Mech. Signal Transduction, 2002, vol. 277, no. 13, pp. 10852–10860.
Boaretto, F., Cacciavillani, M., Mostacciuolo, M.L., Spalletta, A., Piscosquito, G., Pareyson, D., Vazza, G., and Briani, C., Novel loss-of-function pathogenic variant of the HINT1 gene in a patient with distal motor axonal neuropathy without neuromyotonia, Muscle Nerve, 2015, vol. 52, no. 4, pp. 688–689. https://doi.org/10.1002/mus.24720
Braga, B., Gomes, N., Nishi, M., Freire, B., et al., Variants in 46, XY DSDRelated genes in syndromic and non-syndromic small for gestational age children with hypospadias, Sex. Dev., 2022, vol. 16, no. 1, pp. 27–33. https://doi.org/10.1159/000518091
Brenner, Ch., Hint, Fhit, and GalT: function, structure, evolution, and mechanism of three branches of the histidine triad superfamily of nucleotide hydrolases and transferases, Biochemistry, 2002, vol. 41, no. 29, pp. 9003–9014. https://doi.org/10.1021/bi025942q
Chou, T.F. and Wagner, C.R., Lysyl-tRNA synthetase-generated lysyl-adenylate is a substrate for histidine triad nucleotide binding proteins, J. Biol. Chem., 2007, vol. 282, no. 7, pp. 4719–4727. https://doi.org/10.1074/jbc.M610530200
Chou, T.F., Tikh, I.B., Horta, B.A., et al., Engineered monomeric human histidine triad nucleotide-binding protein 1 hydrolyzes fluorogenic acyl-adenylate and lysyl-tRNA synthetase-generated lysyl-adenylate, J. Biol. Chem., 2007, vol. 282, no. 20, pp. 15137–15147.
Eggers, S., Ohnesorg, T., and Sinclair, A., Genetic regulation of mammalian gonad development, Nat. Rev. Endocrinol., 2014, vol. 10, pp. 673–683.
Ergun-Longmire, B., Vinci, G., Alonso, L., Matthew, S., Tansil, S., Lin-Su, K., McElreavey, K., and New, M.I., Clinical, hormonal and cytogenetic evaluation of 46, XX males and review of the literature, J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2005, vol. 18, no. 8, pp. 739–748. https://doi.org/10.1515/jpem.2005.18.8.739
Estermann, M.A. and Smith, C.A., Applying single-cell analysis to gonadogenesis and DSDs (Disorders/Differences of Sex Development), Int. J. Mol. Sci., 2020, vol. 21, no. 18, art. ID 6614.
Ilaslan, E., Markosyan, R., Sproll, P., Stevenson, B.J., Sajek, M., Sajek, M.P., Hayrapetyan, H., Sarkisian, T., Livshits, L., Nef, S., Jaruzelska, J., and Kusz-Zamelczyk, K., The FKBP4 gene, encoding a regulator of the androgen receptor signaling pathway, is a novel candidate gene for androgen insensitivity syndrome, Int. J. Mol. Sci., 2020, vol. 21, no. 21, art. ID 8403. https://doi.org/10.3390/ijms21218403
Lamothe, S., Bernard, V., and Christin-Maitre, S., Gonad differentiation toward ovary, Ann. d’Endocrinol., 2020, vol. 81, nos. 2–3, pp. 83–88.
Laššuthová, P., Brožková, D.Š., Krůtová, M., Neupauerová, J., Haberlová, J., Mazanec, R., Dvořáčková, N., Goldenberg, Z., and Seeman, P., Pathogenic variants in HINT1 are one of the most frequent causes of hereditary neuropathy among Czech patients and neuromyotonia is rather an underdiagnosed symptom, Neurogenetics, 2015, vol. 16, no. 1, pp. 43–54. https://doi.org/10.1007/s10048-014-0427-8
Madeiro, B. de A.C.S., Peeters, K., Santos de Lima, E.L., Amor-Barris, S., Els, De Vriendt, Jordanova, A., Cartaxo Muniz, M.T., da Cunha Correia, C., HINT1 founder mutation causing axonal neuropathy with neuromyotonia in South America: A case report, Mol. Genet. Genomic Med., 2021, vol. 9, no. 10, art. ID e1783.https://doi.org/10.1002/mgg3.1783
Majzoub, A., Arafa, M., Starks, Ch., Elbardisi, H., Said, S.Al., and Sabanegh, E., 46,XX karyotype during male fertility evaluation; case series and literature review, Asian J. Androl., 2017, vol. 19, no. 2, pp. 168–172.
Martínez de LaPiscina, I., Mahmoud, R.A., Sauter, K.-S., Esteva, I., Alonso, M., Costa, I., Rial-Rodriguez, J.M., Rodríguez-Estévez, A., Vela, A., Castano, L., and Flück, C.E., Variants of STAR, AMH and ZFPM2/ FOG2 may contribute towards the broad phenotype observed in 46,XY DSD patients with heterozygous variants of NR5A1, Int. J Mol Sci., 2020, vol. 21, no. 22, art. ID 8554.
Nøstvik, M., Kateta, S.M., Schönewolf-Greulich, B., Barth, A.A.M., Boschann, F., Doummar, D., Haack, T.B., Keren, B., Livshits, L.A., Mei, D., Park, J., Pisano, T., Prouteau, C., Umair, M., Waqas, A., Ziegler, A., Guerrini, R., Moller, R.S., and Tümer, Z., Clinical and molecular delineation of PUS3-associated neurodevelopmental disorders, Clin. Genet., 2021, vol. 100, no. 5, pp. 628–633. https://doi.org/10.1111/cge.14051
Queralt, R., Madrigal, I., Vallecillos, M.A., Morales, C., Ballescá, J.-L., Oliva, R., Soler, A., Sánchez, A., and Margarit, E., Atypical XX male with the SRY gene located at the long arm of chromosome 1 and a 1qter microdeletion, Am. J. Med. Genet., 2008, vol. 146A, no. 10, pp. 1335–1340.
Rayevsky, A., Sirokha, D., Samofalova, D., Lozhko, D., Gorodna, O., Prokopenko, I., Livshits, L., Functional effects in silico prediction for androgen receptor ligand-binding domain novel I836S mutation, Life, 2021, vol. 11, no. 7, art. ID 659. https://doi.org/10.3390/life11070659
Shchagina, O.A., Milovidova, T.B., Murtazina, A.F., Rudenskaya, G.E., Nikitin, S.S., Dadali, E.L., and Polyakov, A.V., HINT1 gene pathogenic variants: the most common cause of recessive hereditary motor and sensory neuropathies in Russian patient, Mol. Biol. Rep., 2019, vol. 47, pp. 1331–1337. https://doi.org/10.1007/s11033-019-05238-z
Shu-Chin, Chien, Yueh-Chun, Li, Ming, Ho, Pei-Ching, Hsu, Ru-Hsiou, Teng, Wei-De, Lin, Fuu-Jen, Tsai, and Chyi-Chyang, Lin, Rare rearrangements: A “jumping satellite” in one family and autosomal location of the SRY gene in an XX male, Am. J. Med. Genet., 2009, vol. 149A, no. 12, art. ID 2775–2781.
Sirokha, D., Gorodna, O., Vitrenko, Y., Zelinska, N., Ploski, R., Nef, S., Jaruzelska, J., Kusz-Zamelczyk, K., and Livshits, L., A novel WT1 mutation identified in a 46,XX testicular/ovotesticular DSD patient results in the retention of intron 9, Biology, 2021, vol. 10, no. 12, art. ID 1248. https://doi.org/10.3390/biology10121248
Soloviov, O.O., Livshits, G.B., Podlesnaya, S.S., and Livshits, L.A., Implementation of the quantitative Real-Time PCR for the molecular-genetic diagnostics of spinal muscular atrophy, Biopolym. Cell, 2010, vol. 26, no. 1, pp. 51–55.
Weiske, J. and Huber, O., The histidine triad protein Hint1 interacts with Pontin and Reptin and inhibits TCF–β-catenin-mediated transcription, J. Cell Sci., 2005, vol. 118, no. 14, pp. 3117–3129. https://doi.org/10.1242/jcs.02437
Zhao, H., Race, V., Matthijs, G., De Jonghe, P., Robberecht, W., Lambrechts, D., and Van Damme, P., Exome sequencing reveals HINT1 pathogenic variants as a cause of distal hereditary motor neuropathy, Eur. J. Hum. Genet., 2014, vol. 22, no. 6, pp. 847–850. https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.231
Zimoń, M., Baets, J., Almeida-Souza, L., et al., Loss-of-function mutations in HINT1 cause axonal neuropathy with neuromyotonia, Nat. Genet., 2012, vol. 44, no. 10, pp. 1080–1083. https://doi.org/10.1038/ng.2406