РЕЗЮМЕ. Після завершення Проєкту геному людини стратегічний фокус сучасної генетики перемістився на функціональну геноміку, що охоплює некодуючі частини ДНК, зокрема повні некодуючі ДНК і сателітні основи з рибосомними цистронами. Вони складаються з повторюваних послідовностей нуклеотидів, локалізованих у гетерохроматині, функції якого ще не зовсім з’ясовані. У цьому дослідженні вивчається активність рибосомних цистронів усередині хроматидних сателітних основ (NOR гетерохроматин) акроцентричних хромосом у пацієнтів із синдромом Дауна +21 (СВ). Дослідження охопило: 29 здорових плодів (441 метафазу з культивованої амніотичної рідини); 8 плодів з СД (190 метафаз із культивованої амніотичної рідини); 10 здорових новонароджених (290 метафаз із культивованих лімфоцитів); 10 новонароджених пацієнтів із СД (273 метафази із культивованих лімфоцитів), зокрема 5 новонароджених пацієнтів із трисомією СД (81 метафаза) та 5 мозаїчних форм у новонароджених із СД (46, XX або 46, XY/47, XX, +21 або 47, XY, +21) (192 метафази). Активність рибосомних цистронів хроматиди на хромосомі 14 включала в себе асоціації в контрольній групі (здорові плоди і здорові новонароджені), що відповідали такому порядку: 21>14=22=13>15 та 21>14>22>13>15, відповідно. У плодів із СД (21>22>15>13>14), у новонароджених із CД (21>13>15=22>14) та з мозаїцизмом клітин новонароджених із СД (21>13>15>22>14) було зареєстровано статистично значиме зниження активності входження в асоціації хроматид хромосоми 14. Варто відмітити, що ні у плодів, ні в новонароджених, ні при мозаїцизмі клітин новонароджених із СД не було визначено активності входження 14 хроматид в асоціації з гомологічними 14 хроматидами (21:21>13:13>15:15>22:22>14:14; 21:21>22:22>13:13>15:15>14:14 та 21:21>13:13>22:22>15:15>14:14). У плодах і новонароджених (контрольна група) порядок був таким: 21:21>22:22>14:14>13:13=15:15 та 14:14=22:22>21:21>13:13>15:15, відповідно. Ці результати вказують на те, що при СД рибосомні цистрони хроматид на хромосомі 14 проходять епігенетичні зміни, що призводять до зниження активності рибосомних цистронів на цих хроматидах. Це забезпечує надзвичайно важливу основу для попередження, діагностики та лікування СД. Вивчення активності рибосомних генів на рівні різних акроцентричних хромосом при патологіях визначає новий напрямок розвитку медицини, поглиблюючи розуміння діагностики хвороби і сприяючи розвитку новітніх стратегій лікування в майбутньому.
Ключові слова:
Повний текст та додаткові матеріали
Цитована література
Baranov, V.C. and Kuznecova, T.V., Tsitogenetika embrional’nogo rasvitiya cheloveka (Cytogenetics of Human Embryonic Development), Leningrad: Nauka, 2006.
Bartova, E., Structure and EPIGENETICS nucleoli compared with an unusual nucleola compartments, J. Histochem. Cytochem., 2010, vol. 391, pp. 4033–4045.
Bull, M., Dawn Syndrome, N. Engl. J. Med., 2020, vol. 382, no. 24, pp. 2344–2352.
Caudron-Herger, M. and Diederichs, S., Mitochondrial mutations in human cancer: curation of translation, RNA Biol., 2018, vol. 15, no. 1, pp. 62–69.
Caudron-Herger, M., Pankert, T., Seiler, J., et al., Alu element-containing RNAs maintain nucleolar structure and function, EMBO J., 2015, vol. 34, pp. 2758–2774.
Cong, R., Das, S., Ugrinova, I., et al., Interaction of nucleolin with ribosomal RNA genes and its role in RNA polymerase 1 transcription, Nucleic Acid Res., 2012, vol. 19, pp. 9441–9454.
Connolly, M., Paul, R., Farre-Garros, R., Natanek, S., et al., miR-424-5p reduces ribosomal RNA and protein synthesis in muscle wasting, J. Cachexia Sarcopenia Muscle, 2018, vol. 9, no. 2, pp. 400–416.
Donati, G., Montanaro, L., and Derenzini, M., Ribosome biogenesis and control of cell proliferation: p53 is not alone, Cancer Res., 2012, vol. 72, pp. 1602–1607.
Espada, J., Ballestar, E., Santoro, R., et al., Epigenetic disruption of ribosomal RNA genes andnucleolar architecture in DNA methyltransferase 1(Dnmt1) deficient cells, Nucleic Acids Res., 2007, vol. 35, no. 7, pp. 2191–2198.
Ginisty, H., Sicard, H., Roger, B., and Bouvet, P., Structure and functions of nucleolin, J. Cell Sci., 1999, vol. 112, pp. 761–772.
Grummt, I. and Pikaard, C.S., Epigenetic mechanisms controlling RNA polymerase I transcription, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2003, vol. 4, pp. 641–649.
Hatch-Stain, J., Zemel, B., Prasad, D., et al., Body composition and BMI growth chars in children with Dawn syndrome, Pediatrics, 2016, vol. 138, no. 4, p. e20160541.
Héliot, L., Mongelard, F., Klein, C., et al., Nonrandom distribution of metaphase Ag NOR staining patterns on human acrocentric chromosomes, J. Histochem. Cytochem., 2000, vol. 48, pp. 13–20.
Hirota, K., Miyoshi, T., Kugou, K., et al., Sterwise chromatin remodeling by a cascade of transcription initiation of non-coding RNA, Nature, 2008, vol. 456, pp. 130–134.
Kalpana, V., Sai Ram, G., and Soujanya, P., Robertsonian translocations t(21q;21q) and t(14q;21q) in down syndrome, Int. J. Med. Res. Health Sci., 2017, vol. 6, no. 12, pp. 53–58.
Kang, J., Brajanovski, N., Chan, K.T., et al., Ribosomal proteins and human diseases: molecular mechanisms and targeted therapy, Signal Transduction Targeted Ther., 2021, vol. 6, p. 323. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00728-8
Khatter, H., Myasnikov, A., Natchiar, S., and Klaholz, B., Structure of the human 80S ribosome, Nature, 2015, vol. 520, pp. 640–645.
Kim, J., Dilthey, A., et al., Variation in human chromosome 21 ribosomal RNA genes characterized by TAR cloning and longread sequencing, Nucleic Acids Res., 2018, vol. 46, pp. 6712–6725.
Lemos, B., Araripe, L.O., and Hartl, D., Polymorphic Y chromosomes harbor cryptic variation with manifold functional consequences, Science, 2008, vol. 319, pp. 91–93.
Lezhava, T., Human Chromosomes and Aging: from 80 to 114 Years, New York: Nova Sci., 2006.
Lezhava, T., Buadze, T., Jokhadze, T., et al., Normalization of epigenetic change in the genome by peptide bioregtulator (Ala-Glu-Asp-Glu) in pulmonary tuberculosis, Int. J. Pept. Res. Ther., 2019, vol. 25, pp. 555–563.
Lezhava, A., Jokhadze, A., and Monaselidze, J., The functioning of “aged” heterochromatin, in Senescence, Tetsuji Nagata Ed., Intech Open Sci., 2012, Chapter 26, pp. 631–664.
Lezhava, T., Buadze, T., Monaselidze, J., et al., Epigenetic changes of activity of the ribosomal cistrons of human acrocentric chromatids in fetuses, middle-aged (22–45 years) and old individuals (80–106 years), Cytol. Genet., 2020, vol. 5, no. 3, pp. 233–242.
Lezhava, T., Buadze, T., Mikaia, N., et al., Epigenetic activation of ribosomal cistrons in chromatids of acrocentric chromosome 15 in lung cancer, Cytol. Genet., 2021, vol. 55, no. 5, pp. 491–497.
Lezhava, T., Chavinson, V.T., Jokhadze, T., et al., Epigenetic Activation of Ribosomal Cistrons in Chromatids of Acrocentric Chromosome 15th in Ductal Breast Cancer, Int. J. Pept. Res. Ther., 2023, vol. 29, no. 21, pp. 1–9.
Li, H., Li, Y., Zhao, R., et al., Cytogenetic analysis of amniotic fluid cells in 4206 cases of high-risk pregnant women, Iran. J. Public Health, 2019, vol. 48, no. 1, pp. 126–131.
Liu, Y. and Chern, Y., Contribution of energy dysfunction to impaired protein translation in neurodegenerative diseases, Front. Cell Neurosci., 2021, vol. 15, p. PMC8355359.
Malinovskaya, E., Ershova, E., Golimbet, V., et al., Copy number of human ribosomal genes with aging: unchanged mean, but narrowed range and decreased variance in elderly group, Front. Genet., 2018, vol. 9, p. 306. https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00306
Mayer, C. and Grummt, I., Ribosome biogenesis and cell growth: mTOR coordinates transcription by all three classes of nuclear RNA polymerases, Oncogene, 2006, vol. 48, pp. 6384–6391.
Mazin, A.L., Suicidal function of DNA methylation in agerelated genome disintegration, Ageing Res. Rev., 2009, vol. 8, pp. 314–327.
McStay. B. and Grummt, I., The epigenetics of rRNA genes: from molecular to chromosome biology, Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2008, vol. 24, pp. 131–135.
Németh, A. and Längst, G., Genome organization in and around the nucleolus, Trends Genet., 2011, vol. 4, pp. 149–156.
Olson, M., The Nucleolus, Spinger Sci., 2011, pp. 3–103.
Patterson, D., Molecular genetic analysis of Down syndrome, Hum Genet., 2009, vol. 126, no. 1, pp. 195–214.
Porokhovnik, L. and Gerton, J., Ribosomal DNA-connecting ribosome biogenesis and chromosome biology, Chromosome Res., 2019, vol. 27, pp. 1–3.
Porokhovnik, L. and Lyapunova, N., Dosage effects of human ribosomal genes (rDNA) in health and disease, Chromosome Res., 2019, vol. 27, pp. 5–17.
Prokofyeva-Belgovskaya, A., Heterochromatin Regions of Chromosomes, Moscow: Nauka, 1986.
Savkur, R.S. and Olson, M.O., Protein B23 endoribonuclease could play a role in pre-rRNA processing, Nucleic Acids Res., 1998, vol. 26, pp. 4508–4515.
Schmitz, K., Schmit, N., Hoffmanrobrer, U., et al., TAF12 recruits Gadd45a and the nucleotide excision repair complex to the promoter of rRNA genes leading to active DNA demethylation, Mol. Cell., 2009, vol. 33, pp. 344–353.
Sluis, M., Vuuren, C., Mangan, H., et al., NORs on human acrocentric chromosome p-arms are active by default and can associate with nucleoli independently of rDNA, PNAS, 2020, vol. 117, pp. 10368–10377.
Storck, S., Shukla, M., Dimitrov, S., et al., Functions of the histone chaperone nucleolin in diseases, in Chromatin and Disease, 2007, vol. 41, pp. 125–144.
Sullivan, G., Bridger, G., Cuthbert, A., et al., Human acrocentric chromosomes with transcriptionally silent nucleolar organizer regions associate with nucleoli, EMBO J., 2001, vol. 20, pp. 2867–2877.
Tsou, A., Bulova, P., Capone, G., et al., Global Dawn Syndrome foundation medical care guidelines for adults with Down syndrome: clinical guideline, JAMA, 2020, vol. 324, no. 15, pp. 1543–1556.
Valori, V., Tus, K., Laukaitis, C., et al., Human rDNA copy number is unstable in metastatic breast cancers, Epigenetics, 2020, vol. 15, pp. 85–106.
Weijerman, M. and de Winter, P.J., Clinical practice. The care of children with Down syndrome, Eur. J. Pediatr., 2010, vol. 169, no. 12, pp. 1445–1452.