ISSN 0564-3783  



Головна
Контакти
Архів  
Тематика журналу
Підписка
До уваги авторів
Редколегія
Мобільна версія


In English

Export citations
UNIMARC
BibTeX
RIS





Мутації гена ATP7B серед пацієнтів високого ризику хвороби Вільсона з України

Макух Г., Гайбонюк I., Заріна A., Семеряк О.М., Гайліте Л.

Оригінальна работа 




Хвороба Вільсона (ХВ) – аутосомне рецесивне захворювання зумовлене порушенням метаболізму міді, унаслідок спадкових мутацій гена ATP7В, спектр і частота мутацій значно відрізняється у різних популяціях. Визначити перелік найчастіших мутацій гена ATP7B серед пацієнтів з України для впровадження їх генетичного тестування в практику медико-генетичного консультування. Матеріалом для дослідження слугували зразки ДНК виділені із лейкоцитів 90 пацієнтів (41 чоловічої і 49 жіночої статі) віком від 3 до 60 років з клінічними та біохімічними проявами захворювання. Проведено молекулярно-генетичний аналіз найпоширенішої для європейців мутації c.3207C > A (H1069Q) методом PCR Bi-PASA. У 23 пацієнтів, які набрали 3 бали за бальною системою Лейпциг провели секвенування екзонів гена ATP7B. У результаті проведеного молекулярно-генетичного аналізу мутацій гена ATP7B у 23,3 % пацієнтів з клінічними проявами хвороби, генетично верифіковано діагноз хвороба Вільсона. У пацієнтів дослідженої вибірки виявлено 5 різних мутацій та 5 однонуклеотидних поліморфізмів у гені ATP7B. Найпоширенішу для європейців мутацію (c.3207C > A) виявили у 28 пацієнтів, включаючи 15 випадків гомозиготності. У 6 випадках мутація c.3207C > A була у компаунд гетерозиготному стані з іншими мутаціями гена ATP7B : 3 – c.2304dupC (8 екзон), 1 – c.2128G > A (8 екзон), 1 – c.3011A > C (13 екзон), 1 – c.3402delC (15 екзон). У 7 осіб окрім мута-ції H1069Q інших перебудов виявлено не було. Частота найпоширенішого в Європі патогенного алелю c.3207C > A (H1069Q) гена ATP7B серед пацієнтів набрали 3 та більше балів відповідно до бальної системи діагностичних тестів сягає 76,8 %. Частота алелі c.2304dupC серед генетично верифікованих випадків становить 7 %. Впроваджено в практику генетичне тестування двох мутацій гена ATP7B (c.3207C > A та c.2304dupC), які є частими серед пацієнтів з хворобою Вільсона з України. У третини пацієнтів при відсутності патогенних алелів в екзонних послідовностях гена ATP7B виявлено наявність одного чи декількох однонуклеотидних поліморфізмів, серед них декілька не патогенних варіантів та один поліморфізм, асоційований з підвищенням ризику розвитку хвороби Альцгеймера (c.2495A > G). Отримані результати вказують на високу інформативність генетичного тестування мутацій c.3207C > A та c.2304dupC гена ATP7B серед осіб з хворобою Вільсона з України.

РЕЗЮМЕ. Болезнь Вильсона (Вильсона – Коновалова) – аутосомно рецессивное заболевание обусловленное нарушением метаболизма меди из-за наследственных мутаций гена ATP7В, спектр и частота мутаций значительно отличается в разных популяциях. Определить перечень наиболее частых мутаций гена ATP7B среди пациентов из Украины для внедрения их генетического тестирования в практику медико-генетического консультирования. Материалом для исследования послужили образцы ДНК выделенные из лейкоцитов крови 90 пациентов (41 мужского и 49 женского пола) в возрасте от 3 до 60 лет с клиническими и биохимическими проявлениями заболевания. Проведено молекулярно-генетический анализ распространенной для европейцев мутации c.3207C > A (H1069Q) методом PCR Bi-PASA. У 23 пациентов, которые набрали более 3 единиц по балльной системе Лейпциг провели секвенирование экзонов гена ATP7B. В результате проведенного молекулярно-генетического анализа мутаций гена ATP7B у 23,3 % пациентов с клиническими проявлениями болезни, генетически верифицированы диагноз болезнь Вильсона. У пациентов исследованной выборки выявлено 5 различных мутаций и 5 однонуклеотидных полиморфизмов гена ATP7B. Распространенную для европейцев мутацию (c.3207C > A) обнаружили у 28 пациентов, включая 15 случаев гомозиготности. В 6 случаях мутация c.3207C > A была в компаунд гетерозиготном состоянии с другими мутациями гена ATP7B: 3 – c.2304dupC (8 экзон), 1 – c.2128G > A (8 экзон), 1 – c.3011A > C (13 экзон), 1 – c.3402delC (15 экзон). У 7 человек кроме мутации H1069Q других перестроек обнаружено не было. Частота самого распространенного в Европе патогенного аллеля c.3207C > A (H1069Q) гена ATP7B среди пациентов набрали 3 и более баллов в соответствии с балльной системы диагностических тестов достигает 76,8 %. Частота аллеля c.2304dupC среди генетически верифицированных случаев составляет 7 %. Внедрены в
практику генетическое тестирование двух мутаций гена ATP7B (c.3207C > A и c.2304dupC), которые являются частыми среди пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова из Украины. У трети пациентов при отсутствии патогенных аллелей в экзонных последовательностях гена ATP7B обнаружено нали-чие одного или нескольких однонуклеотидных полиморфизмов, среди них нескольких не патогенных вариантов и один полиморфизм, ассоциированный с повышением риска развития болезни Альцгеймера (c.2495A > G). Полученные результаты указывают на высокую информативность генетического тестирования мутаций c.3207C > A и c.2304dupC гена ATP7B среди лиц с болезнью Вильсона из Украины.

Ключові слова: ген ATP7B, мутація, хвороба Вільсона, Україна
ген ATP7B, мутация, болезнь Вильсона – Коновалова, Украина

Цитологія і генетика 2020, том 54, № 4, C. 53-62

  1. ДУ « Інститут спадкової патології Національної Академії Медичних Наук України» вул. Лисенка, 31­а, 79008, Львів, Україна
  2. Ризький університет імені Пауля Страдиня, 16, вул. Дзерциєма, Рига, Латвія, LV­1007
  3. КЗ ЛОР «Львівська обласна клінічна лікарня», вул. Некрасова, 4, 79008, Львів, Україна

E-mail: makukh.h ihp.lviv.ua, ivankagaiboniuk gmail.com, zarina.agnese gmail.com, dr.orchyk gmail.com, linda.gailite rsu.lv

Макух Г., Гайбонюк I., Заріна A., Семеряк О.М., Гайліте Л. Мутації гена ATP7B серед пацієнтів високого ризику хвороби Вільсона з України, Цитологія і генетика., 2020, том 54, № 4, C. 53-62.

В "Cytology and Genetics". Якщо тільки можливо, цитуйте статтю по нашій англомовній версії:
H. Makukh, I. Hayboniuk, A. Zarina, O. M. Semeriak & L. Gailite Mutations in the ATP7B Gene in Ukrainian Patients with High Risk of Wilson’s Disease, Cytol Genet., 2020, vol. 54, no. 4, pp. 324–332
DOI: 10.3103/S009545272004009X


Посилання

1. Bhargava, K., Bahde, R., Kapoor, S., Palestro1, C., and Gupta, S., Evaluation of biliary copper excretion in a rat model of Wilson’s disease by PET imaging with 64Cu-asialofetuin, J. Nucl. Med., 2012, vol. 53, suppl. no. 1.

2. Langley, A. and Dameron, C.T., Copper and anesthesia: clinical relevance and management of copper related disorders, Anesthesiol. Res. Pract., 2013, vol. 2013, p. 750 901. https://doi.org/10.1155/2013/750901

3. Yu, C.H., Lee, W., Nokhrin, S., and Dmitriev, O.Y., The structure of metal binding domain 1 of the copper transporter ATP7B reveals mechanism of a singular Wilson disease mutation, Sci. Rep., 2018, vol. 12, no. 8, pp. 581–582.

4. Candan, A., Yaozong, L., and Pernilla, W-S., The six metal binding domains in human copper transporter, ATP7B: molecular biophysics and disease-causing mutations, Biometals, 2017, vol. 30, no. 6, pp. 823–840.

5. Huster, D., Kühne, A., Bhattacharjee, A., Raines, L., Jantsch, V., Noe, J., Schirrmeister, W., Sommerer, I., Sabri, O., Berr, F., Mössner, J., Stieger, B., Caca, K., and Lutsenko, S., Diverse functional properties of Wilson disease ATP7B variants, Gastroenterology, 2012, vol. 142, no. 4, pp. 947–956.

6. Shanmugavel, K.P. and Wittung-Stafshede P., Copper relay path through the N-terminus of Wilson disease protein, ATP7B, Metallomics, 2019, vol. 11, pp. 1472– 1480.

7. Yu, C.H., Yang, N., Bothe, J., Tonelli, M., Nokhrin, S., Dolgova, N.V., Braiterman, L., Lutsenko, S., and Dmitriev, O.Y., The metal chaperone Atox1 regulates the activity of the human copper transporter ATP7B by modulating domain dynamics, J. Biol. Chem., 2017, vol. 292, no. 44, pp. 18 169–18 177.

8. Hatori, Y. and Lutsenko, S., The role of copper chaperone atox1 in coupling redox homeostasis to intracellular copper distribution, Antioxidants (Basel), 2016, vol. 5, no. 3, p. 25.

9. Polishchuk, R.S. and Polishchuk, E.V., From and to the Golgi: defining the Wilson disease protein road map, FEBS Lett., 2019, vol. 593, pp. 2341–50.

10. Chang, I.J. and Si, H.H., The genetics of Wilson disease, Handb. Clin. Neurol., 2017, vol. 142, pp. 19–34.

11. Khosravifarsani, M., Shabestani, A. M., Pouramir, M., and Zabihi, E., Effects of Fenton reaction on human serum albumin: an in vitro study, Electron. Physician, 2016 vol. 8, no. 9, pp. 2970–2976.

12. Zhong, H.-J., Sun, H.-H., Xue, L.-F., McGowan, E.M., and Chen, Y., Differential hepatic features presenting in Wilson disease-associated cirrhosis and hepatitis B-associated cirrhosis, World J. Gastroenterol., 2019, vol. 25, no. 3, pp. 378–387.

13. Lorincz, M.T., Wilson disease and related copper disorders, Handb. Clin. Neurol., 2018, vol. 147, pp. 279–292.

14. Weiss, K.H. and Stremmel, W., Clinical considerations for an effective medical therapy in Wilson’s disease, Ann. N.Y. Acad. Sci., 2014, vol. 1315, pp. 81–85.

15. Li, W.J., Chen, C., You, Z.F., Yang, R.M., and Wang, X.P., Current drug managements of Wilson’s disease: from West to East, Curr. Neuropharmacol., 2016, vol. 14, no. 4, pp. 322–325.

16. Purchase, R., The treatment of Wilson’s disease, a rare genetic disorder of copper metabolism, Sci. Progr., 2013, vol. 96, pp. 19–32.

17. Tanner, S., Clinical and Translational Perspectives on Wilson disease, ScienceDirect, 2019, pp. 1–11.

18. Makukh, H., Zastavna, D., and Tyrkus, S.I., UA Patent no. 32 044, 2008, Bull. no. 8.

19. Polakova H., Katrincsakova B., Minarik G., Ferakova E., Ficek A., Baldovic M., et al., Detection of His1069Gln mutation in Wilson disease by bidirectional PCR amplification of specific alleles (BI-PASA) test, Gen. Physiol. Biophys., 2007, vol. 26, pp. 91–96. https://varnomen.hgvs.org/.

20. Bucossi, S., Mariani, S., Ventriglia, M., Polimanti, R., Gennarelli, M., and Bonvicini, C., Association between the c. 2495 A > G ATP7B polymorphism and sporadic Alzheimer’s disease, Int. J. Alzheimers Dis., 2011, vol. 2011, ID 973692.

21. Sauna, Z.E. and Kimchi-Sarfaty, C., Synonymous Mutations as a Cause of Human Genetic Disease, eLS, Wiley, 2013. https://doi.org/10.1002/9780470015902.a0025173

22. Haiboniuk, I., Spectrum and frequency of mutations in gene ATP7B in different populations and ethnic groups, Bull. LNU, 2019, vol. 80, pp. 3–11.

23. Gomes, A. and Dedoussis, G.V., Geographic distribution of ATP7B mutations in Wilson disease, Ann. Hum. Biol., 2016, vol. 43, pp. 1–8.

Copyright© ICBGE 2002-2021 Coded & Designed by Volodymyr Duplij Modified 24.09.21