РЕЗЮМЕ. Мета цього дослідження полягала у визначенні генетичного зв’язку та порівнянні розповсюдження варіантів гену ABCA4 серед пацієнтів із різними спадковими дистрофіями сітківки, зокрема аутосомно-рецесивною дистрофією колбочок і паличок (AR-CRD) та аутосомно-рецесивною пігментною дистрофією сітківки у когортах із південної Індії. У цьому дослідженні було використано дев’ятнадцять пробандів, офтальмологічний огляд усіх пробандів був ретельно оцінений дитячим офтальмологом. Одинадцять із дев’ятнадцяти пробандів мали клінічний фенотип AR-CRD, вісім показали AR-RP-подібний клінічний фенотип. Геномну ДНК вилучали з їхньої периферичної крові, екзонно-інтронні кордони гену ABCA4 перевіряли за допомогою секвенування по Сенгеру для встановлення генетичного зв’язку між цими двома ретинальними дистрофіями. Результати секвенування по Сенгеру продемонстрували, що лише 18 % (2/11) з пробандів AR-CRD мали хвороботворні мутації ABCA4, а інші 9 AR-CRD, 8 AR-RP мали негативний результат стосовно патогенного варіанту, пов’язаного з ABCA4. Більше того, у дослідженні було визначено 18 звичайних однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) ABCA4 (2 міссенси, 3 синонімічні, 13 інтронних варіантів) і виявлено їхній зв’язок з пробандами AR-CRD та AR-RP. Це перше дослідження, яке продемонструвало, що два міссенсні варіанти в ABCA4 (c.302T>C, c.1319A>G) пов’язані з пробандами AR-CRD і два рідкісні варіанти NNCS (c.3191-10G>T, c.3814-5G>A) пов’язані з AR-RP пацієнтами з південної Індії.
Ключові слова: ABCA4, AR-CRD, AR-RP, інтронні варіанти, Alamut visual (v.1.1, Biointeractive Software, France), південноіндійська когорта
Повний текст та додаткові матеріали
Цитована література
Aguirre-Lamban, J., González-Aguilera, J.J., Riveiro-Alvarez, R., Cantalapiedra, D., Avila-Fernandez, A., Villaverde-Montero, C., Corton, M., Blanco-Kelly, F., Garcia-Sandoval, B., and Ayuso, C., Further associations between mutations and polymorphisms in the ABCA4 gene: clinical implication of allelic variants and their role as protector/risk factors, Invest. Ophthalmol. Visual Sci., 2011, vol. 52, no. 9, pp. 6206–6212. https://doi.org/10.1167/iovs.10-5743
Anna, A. and Monika, G., Splicing mutations in human genetic disorders: examples, detection, and confirmation, J. Appl. Genet., 2018, vol. 59, no. 3, pp. 253–268. https://doi.org/10.1007/s13353-018-0444-7
Battu, R., Verma, A., Hariharan, R., Krishna, S., Kiran, R., Jacob, J., Ganapathy, A., Ramprasad, V.L., Kumaramanickavel, G., Jeyabalan, N., and Ghosh, A., Identification of novel mutations in ABCA4 gene: clinical and genetic analysis of Indian patients with Stargardt disease, BioMed Res. Int., 2015, vol. 2015, p. 940864. https://doi.org/10.1155/2015/940864
Bauwens, M., Garanto, A., Sangermano, R., Naessens, S., Weisschuh, N., De Zaeytijd, J., Khan, M., Sadler, F., Balikova, I., Van Cauwenbergh, C., and Rosseel, T., ABCA4-associated disease as a model for missing heritability in autosomal recessive disorders: novel noncoding splice, cis-regulatory, structural, and recurrent hypomorphic variants, Genet. Med., 2019, vol. 21, no. 8, pp. 1761–1771. https://doi.org/10.1038/s41436-018-0420-y
Chen, R., Davydov, E.V., Sirota, M., and Butte, A.J., Non-synonymous and synonymous coding SNPs show similar likelihood and effect size of human disease association, PloS One, 2010, vol. 5, no. 10, p. e13574. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0013574
Cornelis, S.S., Bax, N.M., Zernant, J., Allikmets, R., Fritsche, L.G., den Dunnen, J.T., Ajmal, M., Hoyng, C.B., and Cremers, F.P., In silico functional meta-analysis of 5.962 ABCA4 variants in 3.928 retinal dystrophy cases, Hum. Mutat., 2017, vol. 38, no. 4, pp. 400–408. https://doi.org/10.1002/humu.23165
Duncan, J.L., Pierce, E.A., Laster, A.M., Daiger, S.P., Birch, D.G., Ash, J.D., Iannaccone, A., Flan-nery, J.G., Sahel, J.A., Zack, D.J., and Zarbin, M.A., Inherited Retinal Degenerations: Current Landscape and Knowledge Gaps, Transl. Vision Sci. Technol.,2018, vol. 7, no. 4, p. 6. https://doi.org/10.1167/tvst.7.4.6
Fadaie, Z., Khan, M., Del Pozo-Valero, M., Cornelis, S.S., Ayuso, C., Cremers, F.P., Roosing, S., and ABCA4 Study Group, Identification of splice defects due to noncanonical splice site or deep-intronic variants in ABCA4, Hum. Mutat., 2019, vol. 40, no. 12, pp. 2365–2376. https://doi.org/10.1002/humu.23890
Frappier, V., Chartier, M., and Najmanovich, R.J., ENCoM server: exploring protein conformational space and the effect of mutations on protein function and stability, Nucleic Acids Res., 2015, vol. 43, no. W1, pp. W395–W400. https://doi.org/10.1093/nar/gkv343
Gill, J.S., Georgiou, M., Kalitzeos, A., Moore, A.T., and Michaelides, M., Progressive cone and cone-rod dystrophies: clinical features, molecular genetics and prospects for therapy, Br. J. Ophthalmol., 2019, vol. 103, no. 5, pp. 711–720. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2018-313278
Hanany, M., Rivolta, C., and Sharon, D., Worldwide carrier frequency and genetic prevalence of autosomal recessive inherited retinal diseases, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2022, vol. 117, no. 5, pp. 2710–2716. https://doi.org/10.1073/pnas.1913179117
Hu, F.Y., Li, J.K., Gao, F.J., Qi, Y.H., Xu, P., Zhang, Y.J., Wang, D.D., Wang, L.S., Li, W., Wang, M., and Chen, F., ABCA4 gene screening in a chinese cohort with stargardt disease: Identification of 37 novel variants, Front. Genet., 2019, vol. 10, p. 773. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00773
Jubb, H.C., Higueruelo, A.P., Ochoa-Montaño, B., Pitt, W.R., Ascher, D.B., and Blundell, T.L., Arpeggio: a web server for calculating and visualizing interatomic interactions in protein structures, J. Mol. Biol., 2017, vol. 429, no. 3, pp. 365–371. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2016.12.004
MWer, S., Dykes, D., and Polesky, H., A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells, Nucleic Acids Res., 1998, vol. 16, no. 3, p. 1215. https://doi.org/10.1093/nar/16.3.1215
Nassisi, M., Mohand-Saïd, S., Andrieu, C., Antonio, A., Condroyer, C., Méjécase, C., Varin, J., Wohlschle-gel, J., Dhaenens, C.M., Sahel, J.A., and Zeitz, C., Prevalence of ABCA4 deep-intronic variants and related phenotype in an unsolved “one-hit” cohort with Stargardt disease, Int. J. Mol. Sci., 2019, vol. 20, no. 20, p. 5053. https://doi.org/10.3390/ijms20205053
Raj, R.K., Dhoble, P., Anjanamurthy, R., Chermakani, P., Kumaran, M., Devarajan, B., and Sundaresan, P., Genetic characterization of Stargardt clinical phenotype in South Indian patients using sanger and targeted sequencing, Eye Vision, 2020, vol. 7, no. 1, pp. 1–10. https://doi.org/10.1186/s40662-019-0168-8
Richards, S., Aziz, N., Bale, S., Bick, D., Das, S., Gastier-Foster, J., Grody, W.W., Hegde, M., Lyon, E., Spector, E., and Voelkerding, K., Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology, Genet. Med., 2015, vol. 17, no. 5, pp. 405–423. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30
Rodrigues, C.H., Pires, D.E., and Ascher, D.B., DynaMut: predicting the impact of mutations on protein conformation, flexibility and stability, Nucleic Acids Res., 2018, vol. 46, no. W1, pp. W350–W355. https://doi.org/10.1093/nar/gky300
Rozet, J.M., Gerber, S., Souied, E., Perrault, I., Châtelin, S., Ghazi, I., Leowski, C., Dufier, J.L., Munnich, A., and Kaplan, J., Spectrum of ABCR gene mutations in autosomal recessive macular dystrophies, Eur. J. Hum. Genet., 1998, vol. 6, no. 3, pp. 291–295. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200221
Schmid, F., Glaus, E., Barthelmes, D., Fliegauf, M., Gaspar, H., Nürnberg, G., Nürnberg, P., Omran, H., Berger, W., and Neidhardt, J., U1 snRNA-mediated gene therapeutic correction of splice defects caused by an exceptionally mild BBS mutation, Hum. Mutat., 2011, vol. 32, no. 7, pp. 815–824. https://doi.org/10.1002/humu.21509
Singh, H.P., Jalali, S., Narayanan, R., and Kannabiran, C., Genetic analysis of Indian families with autosomal recessive retinitis pigmentosa by homozygosity screening, Invest. Ophthalmol. Visual Sci., 2009, vol. 50, no. 9, pp. 4065–4071. https://doi.org/10.1167/iovs.09-3479
Valverde, D., Riveiro-Alvarez, R., Aguirre-Lamban, J., Baiget, M., Carballo, M., Antinolo, G., Millán, J.M., Sandoval, B.G., and Ayuso, C., Spectrum of the ABCA4 gene mutations implicated in severe retinopathies in Spanish patients, Invest. Ophthalmol. Visual Sci., 2007, vol. 48, no. 3, pp. 985–990. https://doi.org/10.1167/iovs.06-0307
Verbakel, S.K., van Huet, R.A., Boon, C.J., den Hol-lander, A.I., Collin, R.W., Klaver, C.C., Hoyng, C.B., Roepman, R., and Klevering, B.J., Non-syndromic retinitis pigmentosa, Prog. Retinal Eye Res., 2018, vol. 66, pp. 157–186. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2018.03.005
Yang, J., Yan, R., Roy, A., Xu, D., Poisson, J., and Zhang, Y., The I-TASSER Suite: protein structure and function prediction, Nat. Methods, 2015, vol. 12, no. 1, pp. 7–8. https://doi.org/10.1038/nmeth.3213
Zernant, J., Schubert, C., Im, K.M., Burke, T., Brown, C.M., Fishman, G.A., Tsang, S.H., Gouras, P., Dean, M., and Allikmets, R., Analysis of the ABCA4 gene by next-generation sequencing, Invest. Ophthalmol. Visual Sci., 2011, vol. 52, no. 11, pp. 8479–8487. https://doi.org/10.1167/iovs.11-8182
Zhuang, Y. and Weiner, A.M., A compensatory base change in U1 snRNA suppresses a 5′ splice site mutation, Cell, 1986, vol. 46, no. 6, pp. 827–835. https://doi.org/10.1016/0092-8674(86)90064-4