Метою дослідження було визначення змін нуклеотидної послідовності в генах, які асоціюються з активацією внутрішньоклітинних сигнальних молекул та ризиком ініціації аутоімунної дисрегуляції у хворих на ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА). Високо-продуктивне панельне екзомне секвенування (NGS) проводилось на апараті Illumina’s HiSeq (США) у 36 дітей з діагнозом ЮІА. Виявлені зміни нуклеотидної послідовності у генах CASP10, CASP8, IL7R, IL10RA, IL12RB1, IL21R, MYD88, NFKB2, STAT5B, JAK3, IRAK4, UNC13D у 13 (36,11 %) пацієнтів з них 7 (53,8 %) дітей мали зміни нуклеотидної послідовності у генах, що асоціюються з аутозапальними синдромами (NOD2, NLRP12, MEFV, ADA2, PSTPIP1). HLA-B27 позитивними були 7 (53,8 %) пацієнтів, які мали зміни в генах аутоімунітету, тоді як у дітей без змін в цих генах, – лише 2 (8,6 %) хворих, що визначає асоціативність між HLA та групою обраних генів [ВШ = 12,25 (ДІ 1.99-75.19]. Таким чином, у 36,11 % хворих з фенотипом ЮІА визначено локуси ризику в генах CASP10, CASP8, IL7R, IL10RA, IL12RB1, IL21R, MYD88, NFKB2, STAT5B, JAK3, IRAK4, UNC13D, які асоціюються з активацією внутрішньоклітинних сигнальних молекул та ініціацією аутоімунної дисрегуляції. Хворі з ЮІА, які мали зміни нуклеотидної послідовності в генах ауто-імунітету, достовірно частіше мали мутації і в генах аутозапалення, що визначає можливість змішаного фенотипу аутоімунно-аутозапального перекриття у окремих індивідуумів. Дослідження підтверджує значення варіативних змін в генах внутрішньоклітинних «сигнальних» шляхів NF-κB, JAK/STAT у виникненні ЮІА, що може бути інформативним для майбутніх терапевтичних стратегій при виборі цілеспрямованої персоніфікованої терапевтичної тактики.
Ключові слова: діти, ювенільний ідіопатичний артрит, гени, внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, аутоімунітет, аутозапалення, панельне екзомне секвенування
Повний текст та додаткові матеріали
Цитована література
Arakelyan, A., Nersisyan, L., Poghosyan, D., Khondkaryan, L., Hakobyan, A., Löffler-Wirth, H., Melanitou, E., and Binder, H., Autoimmunity and autoinflammation: A systems view on signaling pathway dysregulation profiles, PLoS One, 2017, vol. 12, no. 3, art. ID e0187572.
Banerjee, S., Biehl, A., Gadina, M., et al., JAK–STAT Signaling as a target for inflammatory and autoimmune diseases: Current and future prospects, Drugs, 2017, vol. 77, pp. 521–546. https://doi.org/10.1007/s40265-017-0701-9
Baralle, D. and Baralle, M., Splicing in action: assessing disease causing sequence changes, J. Med. Genet., 2005, vol. 42, no. 10, pp. 737–748. PMID: 16199547; PMCID: PMC1735933.https://doi.org/10.1136/jmg.2004.029538
Buratti, E., Chivers, M., Královicová, J., et al., Aber-rant 5′ splice sites in human disease genes: mutation pattern, nucleotide structure and comparison of computational tools that predict their utilization, Nucleic Acids Res., 2007, vol. 35, no. 13, pp. 4250–4263. https://doi.org/10.1093/nar/gkm402
Ciccarelli, F., De Martinis, M., and Ginaldi, L., An update on autoinflammatory diseases, Curr. Med. Chem., 2014, vol. 21, no. 3, pp. 261–269.
Conway, D.H., Dara, J., Bagashev, A., and Sullivan, K.E., Myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88) deficiency in a large kindred, J. Allergy Clin. Immunol., 2010, vol. 126, no. 1, pp. 172–175. doi . Cited June 9, 2010. PMID: 20538326https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.04.014
Felgentreff, K., Perez-Becker, R., Speckmann, C., et al., Clinical and immunological manifestations of patients with atypical severe combined immunodeficiency, Clin. Immunol., 2011, vol. 141, no. 1, pp. 73–82.https://doi.org/10.1016/j.clim.2011.05.007
Pagnini, I., Scavone, M., Maccora, I., Mastrolia, M.V., Marrani, E., Bertini, F., Lamot, L., and Simonini, G., The development of extra-articular manifestations in children with enthesitis-related arthritis: natural course or different disease entity?, Front. Med., 2021, vol. 8, art. ID 667305.
Jie, Li., Rong-Shuang, T., Zhou, Shi., and Jin-Qi, Li., Nuclear factor-κB in rheumatoid arthritis, Int. J. Reumatic Dis., 2020, vol. 23, no. 12, pp. 1627–1635. https://doi.org/10.1111/1756-185X.13958
McAllister, K., Eyre, S., and Orozco, G., Genetics of rheumatoid arthritis: GWAS and beyond, Open Access Rheumatol., 2011, vol. 3, pp. 31–46.
Kobayashi, Y., Yang, S., Nykamp, K., Garcia, J., Lincoln, S.E., and Topper, S.E., Pathogenic variant burden in the ExAC database: an empirical approach to evaluating population data for clinical variant interpretation, Genome Med., 2017, vol. 9, no. 1, art. ID PMCID: PMC5295186.https://doi.org/10.1186/s13073-017-0403-7
Leiding, J.W., et al., Hypomorphic interleukin-7 receptor α-chain mutations and T-cell deficiency: a delay in diagnosis, Ann. Allergy, Asthma, Immunol., 2015, vol. 115, no. 1, pp. 1–3. PMID: 26123418.
Harigai, M. and Honda, S., Selectivity of Janus kinase Inhibitors in rheumatoid arthritis and other immune-mediated inflammatory diseases: is expectation the root of all headache?, Drugs, 2020, vol. 80, no. 12, pp. 1183–1201.
Oliveira, M.L., Akkapeddi, P., Ribeiro, D., Melão, A., and Barata, J.T., IL-7R-mediated signaling in T-cell acute lymphoblastic leukemia: An update, Adv. Biol. Regul., 2019, vol. 71, pp. 88–96. https://doi.org/10.1016/j.jbior.2018.09.012
O’Shea, J.J. and Plenge, R., JAK and STAT signaling molecules in immunoregulation and immune-mediated disease, Immunity, 2012, vol. 36, no. 4, pp. 542–550.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.03.014
Salim, P.H. and Xavier, R.M., Influence of genetic polymorphisms (IL-10/CXCL8/CXCR2/NFκB) on the susceptibility of autoimmune rheumatic diseases, Rev. Bras. Reumatol., 2014, vol. 54, no. 4, pp. 301–310.
Petty, R.E., Southwood, T.R., and Manners, P., International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision Edmonton, 2001, J. Rheumatol., 2004, vol. 31, no. 2, pp. 390–392. PMID: 14760812.
Picard, C., von Bernuth, H., Ghandil, P., et al., Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency, Medicine (Baltimore), 2010, vol. 89, no. 6, pp. 403–425. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e3181fd8ec3
Robinson, R.T., IL12Rβ1: The cytokine receptor that we used to know, Cytokine, 2015, vol. 71, no. 2, pp. 348–359. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2014.11.018
Ringold, S., Sheila, T., Angeles-Han, et al., American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: therapeutic approaches for non-systemic polyarthritis, sacroiliitis, and enthesitis, Arthritis Care Res., 2019, vol. 71, no. 6, pp. 717–734. https://doi.org/10.1002/acr.23870
Sikora, K.A., Bennett, J.R., Vyncke, L., et al., Germline gain-of-function myeloid differentiation primary response gene–88 (MYD88) mutation in a child with severe arthritis, J. Allergy Clin. Immunol., 2018, vol. 141, no. 5, pp. 1943–1947. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.01.027
Tripodi, S.I., Mazza, C., Moratto, D., Ramenghi, U., Caorsi, R., Gattorno, M., and Badolato, R., Atypical presentation of autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CASP10 mutation, Immunol. Lett., 2016, vol. 177, pp. 22–24. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2016.07.001
Wieczorek, M., Ginter, T., Brand, P., Heinzel, T., and Krämer, O.H., Acetylation modulates the STAT signaling code, Cytokine Growth Factor Rev., 2012, vol. 23, no. 6, pp. 293–305. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2012.06.005
Yang, J. and Stark, G., Roles of unphosphorylated STATs in signaling, Cell Res., 2008, vol. 18, pp. 443–451. https://doi.org/10.1038/cr.2008.41
Yasunaga, M., Manabe, S., and Matsumura, Y., Immunoregulation by IL-7R-targeting antibody-drug conjugates: overcoming steroid-resistance in cancer and autoimmune disease, Sci. Rep., 2017, vol. 7, art. ID 10735. https://doi.org/10.1038/s41598-017-11255-4
Zhu, S., Hsu, A.P., Vacek, M.M., Zheng, L., Schäffer, A.A., Dale, J.K., Davis, J., Fischer, R.E., Straus, S.E., Boruchov, D., Saulsbury, F.T., Lenardo, M.J., and Puck, J.M., Genetic alterations in caspase-10 may be causative or protective in autoimmune lymphoproliferative syndrome, Hum. Genet., 2006, vol. 119, no. 3, pp. 284–294.https://doi.org/10.1007/s00439-006-0138-9